Estudi de biomarcadors farmacodinàmics i farmacogenètics de resposta al tractament immunosupressor
Línea de investigación
Dra. Mercè Brunet
Cap de Secció de Farmacologia i Toxicologia
Presentació
Problema
Actualment, la supervivència dels pacients trasplantats de fetge als cinc anys és dentre un 70%-80%. Una esperança que, en gran mesura, està condicionada pels efectes de l'envelliment i el tractament immunosupressor. Davant d'aquesta situació i amb l'objectiu de millorar la supervivència i la qualitat de vida a llarg termini dels pacients trasplantats cal reduir les complicacions associades a la immunosupressió.
Aproximació
Identificar i avaluar biomarcadors predictius de la diversitat de resposta als agents immunosupressors. En la nostra experiència actuem com a coordinadors d'estudis multicèntrics que tenen com a objectiu avaluar i validar biomarcadors predictius del risc de rebuig (cel·lular, intervingut per anticossos i subclínic), evolució clínica de l'empelt i resposta individual al tractament.
Impacte
El grup ha definit noves estratègies per a una monitorització integral de la immunosupressió, basada en la combinació de la farmacocinètica amb biomarcadors farmacodinàmics i farmacogenètics, que ajuda a estratificar els pacients segons risc de rebuig i susceptibilitat individual als fàrmacs immunosupressors. Aquesta immunosupressió personalitzada pretén ser una resposta per millorar l'efectivitat clínica i la seguretat d'un tractament i millorar la supervivència i la qualitat de vida dels pacients trasplantats.
La principal línia de recerca està centrada en la identificació i validació de biomarcadors no invasius predictius del risc de rebuig(TCMR, ABMR, SCR) i i evolució clínica de l'empelt en trasplantament d'òrgans sòlids en general i, més específicament, en trasplantament hepàtic. Al llarg de més d'una dècada hem identificat i valorat diversos biomarcadors immunològics i farmacodinàmics que reflecteixen la diversitat de resposta al tractament immunosupressor i l'estat de l'empelt.
Objectius principals:
- Personalitzar el tractament immunosupressor basant l'elecció de la combinació de fàrmacs i posterior ajustament de la dosi en la combinació de biomarcadors de risc de rebuig (TCMR, ABMR), resposta personal al tractament (farmacodinàmics), i evolució clínica de l'empelt.
- Avaluar Biomarcadors de rebuig subclínic (inflamació crònica de l'empelt) que permetin estratificar la població i identificar els pacients que són bons candidats per a una minimització de la immunosupressió, o si escau, corregir la teràpia immunosupressora per controlar la mantinguda aloreactivitat associada a pitjor evolució de l'empelt.
- Validar un panell de biomarcadors predictius de l'evolució clínica de l'empelt/pacient per a la seva posterior implementació a la pràctica clínica.
Actualment estem centrats en el desenvolupament d'un panell plasmàtic de miRNAS i de quimiciones com a biomarcadors predictius i diagnòstics de rebuig (TCMR; BCMR, SCR) i infeccions en pacients trasplantats hepàtics.
El nostre grup té una àmplia experiència en l'anàlisi de citocines (Th1, Th2, Th17…) a nivell intralinfocitari i soluble, immunofenotipat de subpoblacions T reguladores; expressió d'antígens limfocitaris, expressió gènica residual del NFAT,…
Grup IDIBAPS/CIBERehd: Fetge, sistema digestiu i metabolisme. Trasplantament de fetge i viabilitat de l'empelt.
Membres de l'equip
Mercedes Brunet
Olga Millán
Virginia Fortuna
Publicacions
Monitoring of miR-181a-5p and miR-155-5p Plasmatic Expression as Prognostic Biomarkers for Acute and Subclinical Rejection in de novo Adult Liver Transplant Recipients. Millán O, Ruiz P, Orts L, Ferré P, Crespo G, Santana M, Fortuna V, Quintairos L, Navasa M, Brunet M. Front Immunol. 2019 Apr 24; 10:873.
Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy: Second Consensus Report. Brunet M, van Gelder T, Åsberg A, Haufroid V, Hesselink DA, Langman L, Lemaitre F, Marquet P, Seger C, Shipkova M, Vinks A, Wallemacq P, Wieland E, Woillard JB, Barten MJ, Budde K, Colom H, Dieterlen MT, Elens L, Johnson-Davis KL, Kunicki PK, MacPhee I, Masuda S, Mathew BS, Millán O, Mizuno T, Moes DAR, Monchaud C, Noceti O, Pawinski T, Picard N, van Schaik R, Sommerer C, Vethe NT, de Winter B, Christians U, Bergan S. Ther Drug Monit. 2019; 41: 261-307
Measuring Intracellular Concentrations of Calcineurin Inhibitors: Expert Consensus from the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT) Expert Panel. Lemaitre F, Vethe NT, D'Avolio A, Tron C, Robertsen I, De Winter B, Denicolo A, Koch BCP, Venkataramanan R, Van Gelder T, Brunet M, Bergan S, Hesselink DA, Wallemacq P. Ther Drug Monit. 2020 Jun 8. doi: 10.1097/FTD.0000000000000780. Online ahead of print.
MicroRNAs 155-5p, 122-5p and 181a-5p Identify Patients with Graft Dysfunction Due to T-cell Mediated Rejection after Liver Transplantation. Pablo Ruiz, Olga Millán, Jose Ríos, Alba Díaz, Lydia Sastre, Jordi Colmenero, Gonzalo Crespo, Mercè Brunet, Miquel Navasa. Liver Transpl. 2020 Jul 2. doi: 10.1002/lt.25842.01-122020 AASLD.
Pharmacokinetics and pharmacogenetics of Sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma: Implications for combination trials. Álvaro Díaz-González, Victor sapena, Loreto Boix, Mercè Brunet, Ferrán Torres, Neus LLarch, Esther samper, Olga Millán, Josep Corominas, Gemma Iserte, Marco Sanduzzi-Zamparelli, Leonardo G. da Fonseca, Anna darnell, Ernest belmonte, Alejandro Forner, Carmen Ayuso, Jordi Bruix, María Reig. Liver International. 2020; 00:1-13. DOI: 10.1111/liv. 14587.
Tofacitinib Halts Progression of Graft Dysfunction in a Rat Model of Mixed Cellular and Humoral Rejection. Rovira J, Ramírez-Bajo MJ, Banon-Maneus E, Lazo-Rodríguez M, Moya-Rull D, Hierro-Garcia N, Tubita V, Piñeiro GJ, Revuelta I, Ventura-Aguiar P, Cuchiari D, Oppenheimer F, Brunet M, Campistol JM, Diekmann F. Transplantation. 2018;102 (7):1075-1084
Intracellular IFN-γ and IL-2 expression monitoring as surrogate markers of the risk of acute rejection and personal drug response in de novo liver transplant recipients. Millán O, Rafael-Valdivia L, Torrademé E, López A, Fortuna V, Sánchez-Cabus S, López-Púa Y, Rimola A, Brunet M. Cytokine. 2013;61(12):556-564
Influence of donor liver CYP3A4*20 loss-of-function genotype on tacrolimus pharmacokinetics in transplanted patients. Gómez-Bravo MA, Apellaniz-Ruiz M, Salcedo M, Fondevila C, Suarez F, Castellote J, Rufian S, Pons JA, Bilbao I, Alamo JM, Millán O, Brunet M, Rodríguez-Antona C. Pharmacogenet Genomics. 2018;28 (2):41-48
Urinary miR-155-5p and CXCL10 as prognostic and predictive biomarkers of rejection, graft outcome and treatment response in kidney transplantation. Millán O, Budde K, Sommerer C, Aliart I, Rissling O, Bardaji B, Matz M, Zeier M, Silva I, Guirado L, Brunet M. Send to Br J Clin Pharmacol. 2017;83 (12):2636-2650
Early in vitro development of daptomycin non-susceptibility in high-level aminoglycoside-resistant Enterococcus faecalis predicts the efficacy of the combination of high-dose daptomycin plus ampicillin in an in vivo model of experimental endocarditis. Pericàs JM, García-de-la-Mària C, Brunet M, Armero Y, García-González J, Casals G, Almela M, Quintana E, Falces C, Ninot S, Fuster D, Llopis J, Marco F, Moreno A, Miró JM; Hospital Clinic Endocarditis Study Group. J Antimicrob Chemother. 2017;1: 72 (6):1714-1722
Cyclosporine A in addition to standard ART during primary HIV-1 infection: pilot randomized clinical trial. Nicolás D, Ambrosioni J, Sued O, Brunet M, López-Diéguez M, Manzardo C, Agüero F, Tuset M, Plana M, Guardo AC, Mosquera MM, Muñoz-Fernández MÁ, Caballero M, Marcos MÁ, Gatell JM, de Lazzari E, Gallart T, Miró JM. J Antimicrob Chemother. 2017;1: 72 (3):829-836
Early non-invasive selection of patients at high risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Crespo G, Gambato M, Millán O, Casals G, Ruiz P, Londoño MC, Mira A, Forns X, Brunet M, Jiménez W, Navasa M. Transpl Infection Dis. 2016;18 (3) :471-479
Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report. Shipkova M, Hesselink DA, Holt DW, Billaud EM, van Gelder T, Kunicki PK, Brunet M, Budde K, Barten MJ, De Simone P, Wieland E, López OM, Masuda S, Seger C, Picard N, Oellerich M, Langman LJ, Wallemacq P, Morris RG, Thompson C, Marquet P. Send to Ther Drug Monit. 2016;38 (2):143-169
Barcelona Consensus on Biomarker-Based Immunosuppressive Drugs Management in Solid Organ Transplantation. Brunet M, Shipkova M, van Gelder T, Wieland E, Sommerer C, Budde K, Haufroid V, Christians U, López-Hoyos M, Barten MJ, Bergan S, Picard N, Millán López O, Marquet P, Hesselink DA, Noceti O, Pawinski T, Wallemacq P, Oellerich M. Ther Drug Monit. :S1-20.. 2016;38 Suppl 1:1-20
Regulatory T Cells as Biomarkers for Rejection and Immunosuppression Tailoring in Solid Organ Transplantation. López-Hoyos M, San Segundo D, Brunet M. Ther Drug Monit. 2016;38 suppl 1:36-42
Assuring the Proper Analytical Performance of Measurement Procedures for Immunosuppressive Drug Concentrations in Clinical Practice: Recommendations of the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Immunosuppressive Drug Scientific Committee. Seger C, Shipkova M, Christians U, Billaud EM, Wang P, Holt DW, Brunet M, Kunicki PK, Pawiński T, Langman LJ, Marquet P, Oellerich M, Wieland E, Wallemacq P. Ther Drug Monit. 2016;38 (2) :170-189
High expression of CD38, CD69, CD95 and CD154 biomarkers in cultured peripheral T lymphocytes correlates with an increased risk of acute rejection in liver allograft recipients. Boix F, Millan O, San Segundo D, Mancebo E, Rimola A, Fabrega E, Fortuna V, Mrowiec A, Castro-Panete MJ, Peña Jde L, Llorente S, Minguela A, Bolarin JM, Paz-Artal E, Lopez-Hoyos M, Brunet M, Muro M. Immunobiology. 2016;221 (5):595-603
Voriconazole and cobicistat-boosted antiretroviral salvage regimen co-administration to treat invasive aspergillosis in an HIV-infected patient. Ambrosioni J, Coll S, Manzardo C, Nicolás D, Agüero F, Blanco JL, Tuset M, Brunet M, Gatell JM, Miró JM. J Antimicrob Chemother. 2016;71 (4):1125-1127
High frequency of central memory regulatory T cells allows detection of liver recipients at risk of early acute rejection within the first month after transplantation. Boix-Giner F, Millan O, San Segundo D, Muñoz-Cacho P, Mancebo E, Llorente S, Rafael-Valdivia L, Rimola A, Fábrega E, Mrowiec A, Allende L, Minguela A, Bolarín JM, Paz-Artal E, López-Hoyos M, Brunet M, Muro M. Int Immunol. 2016;28 (2):55-64
Should IFN-γ, IL-17 and IL-2 be considered predictive biomarkers of acute rejection in liver and kidney transplant? Results of a multicentric study. Millán O, Rafael-Valdivia L, San Segundo D, Boix F, Castro-Panete MJ, López-Hoyos M, Muro M, Valero-Hervás D, Rimola A, Navasa M, Muñoz P, Miras M, Andrés A, Guirado L, Pascual J, Brunet M. Clin Immunol. 2014;154 (2):141-154
High proportion of pretransplantation activated regulatory T cells (CD4+CD25highCD62L+CD45RO+) predicts acute rejection in kidney transplantation: results of a multicenter study. San Segundo D, Millán O, Muñoz-Cacho P, Boix F, Paz-Artal E, Talayero P, Morales JM, Muro M, De Cos MÁ, Guirado L, Llorente S, Pascual J, Arias M, Brunet M, López-Hoyos M. Transplantation. 2014;15; 98 (11):1213-1218
Pharmacodynamic Monitoring of mTOR Inhibitors. Millán O, Wieland E, Marquet P, Brunet M. Ther Drug Monit. 2019;41 (2):160-167
Principals prestacions utilitzades
Monitorització farmacocinètica:
Tacrolimus
Tacrolimus- AUC
Sirolimus
Everolimus
Ciclosporina
Immunosupressors LC/MS/MS
DBS / Immunosupressors
Polimorfismes genètics :
CYP3A5
CYP3A4
ABCB1
Altres línies estratègiques de recerca
Determinades malalties hematològiques, com són les leucèmies i limfomes, són malalties greus que poden aparèixer a totes les edats i la prevalença de les quals augmenta amb l'edat.
Les neoplàsies humanes i les malalties inflamatòries tenen uns mecanismes genètics i moleculars implicats en el seu desenvolupament i progressió que es poden conèixer mitjançant tècniques moleculars i digitals aplicades als teixits.
El grup treballa per entendre els mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i la progressió de les neoplàsies limfoides
Dades recents indiquen que la meitat dels individus amb malalties genètiques hereditàries romanen sense diagnòstic.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Els tractaments davant de patògens com el VIH, virus de les hepatitis, virus de la grip o citomegalovirus poden veure's afectats pel desenvolupament de mutacions virals que confereixen resistència a un determinat fàrmac o grup de fàrmacs.
Els tractaments davant de patògens com el VIH, virus de les hepatitis, virus de la grip o citomegalovirus poden veure's afectats pel desenvolupament de mutacions virals que confereixen resistència a un determinat fàrmac o grup de fàrmacs.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Actualment, la supervivència dels pacients trasplantats de fetge als cinc anys és entre un 70%-80%. Una esperança que, en gran mesura, està condicionada pels efectes de l'envelliment i el tractament immunosupressor.