Estudio de biomarcadores farmacodinámicos y farmacogenéticos de respuesta al tratamiento inmunosupresor
Línea de investigación
Dra. Mercè Brunet
Cap de Secció de Farmacologia i Toxicologia
Presentación
Problema
Actualmente, la supervivencia de los pacientes trasplantados de hígado a los cinco años es de entre un 70%-80%. Una esperanza que, en gran medida, está condicionada por los efectos del envejecimiento y del tratamiento inmunosupresor. Ante esta situación y con el objetivo de mejorar la supervivencia y la calidad de vida a largo plazo de los pacientes trasplantados es necesario reducir las complicaciones asociadas a la inmunosupresión.
Aproximación
Identificar y evaluar biomarcadores predictivos de la diversidad de respuesta a los agentes inmunosupresores. En nuestra experiencia actuamos como coordinadores de estudios multicéntricos cuyo objetivo es el de evaluar y validar biomarcadores predictivos del riesgo de rechazo (celular, mediado por anticuerpos y subclínico), evolución clínica del injerto y respuesta individual al tratamiento.
Impacto
El grupo ha definido nuevas estrategias para una monitorización integral de la inmunosupresión, basada en la combinación de la farmacocinética con biomarcadores farmacodinámicos y farmacogenéticos, que ayuda a estratificar a los pacientes según riesgo de rechazo y susceptibilidad individual a los fármacos inmunosupresores. Esta inmunosupresión personalizada pretende ser una respuesta para mejorar la efectividad clínica y seguridad de un tratamiento y mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes trasplantados.
La principal línea de investigación está centrada en la identificación y validación de biomarcadores no invasivos predictivos del riesgo de rechazo (TCMR, ABMR, SCR) y evolución clínica del injerto en trasplante de órganos sólidos en general y más específicamente en trasplante hepático. A lo largo de más de una década hemos identificado y valorado diversos biomarcadores inmunológicos y farmacodinámicos que reflejan la diversidad de respuesta al tratamiento inmunosupresor y el estado del injerto.
Objetivos principales:
- Personalizar el tratamiento inmunosupresor basando la elección de la combinación de fármacos y posterior ajuste de la dosis en la combinación de biomarcadores de riesgo de rechazo (TCMR, ABMR), respuesta personal al tratamiento (farmacodinámicos), y evolución clínica del injerto.
- Evaluar Biomarcadores de rechazo subclínico (inflamación crónica del injerto) que permitan estratificar a la población e identificar a los pacientes que son buenos candidatos para una minimización de la inmunosupresión, o en su caso, corregir la terapia inmunosupresora para controlar la mantenida aloreactividad asociada a peor evolución del injerto.
- Validar un panel de biomarcadores predictivos de la evolución clínica del injerto/paciente para su posterior implementación en la práctica clínica.
Actualmente estamos centrados en el desarrollo de un panel plasmático de miRNAS y de quimicionas como biomarcadores predictivos y diagnósticos de rechazo (TCMR; BCMR, SCR) e infecciones en pacientes trasplantados hepáticos.
Nuestro grupo tiene una amplia experiencia en el análisis de citocinas (Th1, Th2, Th17…) a nivel intralinfocitario y soluble, inmunofenotipado de subpoblaciones T reguladoras; expresión de antígenos linfocitarios, expresión génica residual del NFAT,…
Grupo IDIBAPS/CIBERehd: Fetge, sistema digestiu i metabolisme. Trasplantament de fetge i viabilitat de l’empelt.
Miembros del equipo
Mercedes Brunet
Olga Millán
Virginia Fortuna
Publicaciones
Monitoring of miR-181a-5p and miR-155-5p Plasmatic Expression as Prognostic Biomarkers for Acute and Subclinical Rejection in de novo Adult Liver Transplant Recipients. Millán O, Ruiz P, Orts L, Ferré P, Crespo G, Santana M, Fortuna V, Quintairos L, Navasa M, Brunet M. Front Immunol. 2019 Apr 24; 10:873.
Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy: Second Consensus Report. Brunet M, van Gelder T, Åsberg A, Haufroid V, Hesselink DA, Langman L, Lemaitre F, Marquet P, Seger C, Shipkova M, Vinks A, Wallemacq P, Wieland E, Woillard JB, Barten MJ, Budde K, Colom H, Dieterlen MT, Elens L, Johnson-Davis KL, Kunicki PK, MacPhee I, Masuda S, Mathew BS, Millán O, Mizuno T, Moes DAR, Monchaud C, Noceti O, Pawinski T, Picard N, van Schaik R, Sommerer C, Vethe NT, de Winter B, Christians U, Bergan S. Ther Drug Monit. 2019; 41: 261-307
Measuring Intracellular Concentrations of Calcineurin Inhibitors: Expert Consensus from the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT) Expert Panel. Lemaitre F, Vethe NT, D'Avolio A, Tron C, Robertsen I, De Winter B, Denicolo A, Koch BCP, Venkataramanan R, Van Gelder T, Brunet M, Bergan S, Hesselink DA, Wallemacq P. Ther Drug Monit. 2020 Jun 8. doi: 10.1097/FTD.0000000000000780. Online ahead of print.
MicroRNAs 155-5p, 122-5p and 181a-5p Identify Patients with Graft Dysfunction Due to T-cell Mediated Rejection after Liver Transplantation. Pablo Ruiz, Olga Millán, Jose Ríos, Alba Díaz, Lydia Sastre, Jordi Colmenero, Gonzalo Crespo, Mercè Brunet, Miquel Navasa. Liver Transpl. 2020 Jul 2. doi: 10.1002/lt.25842.01-122020 AASLD.
Pharmacokinetics and pharmacogenetics of Sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma: Implications for combination trials. Álvaro Díaz-González, Victor sapena, Loreto Boix, Mercè Brunet, Ferrán Torres, Neus LLarch, Esther samper, Olga Millán, Josep Corominas, Gemma Iserte, Marco Sanduzzi-Zamparelli, Leonardo G. da Fonseca, Anna darnell, Ernest belmonte, Alejandro Forner, Carmen Ayuso, Jordi Bruix, María Reig. Liver International. 2020; 00:1-13. DOI: 10.1111/liv. 14587.
Tofacitinib Halts Progression of Graft Dysfunction in a Rat Model of Mixed Cellular and Humoral Rejection. Rovira J, Ramírez-Bajo MJ, Banon-Maneus E, Lazo-Rodríguez M, Moya-Rull D, Hierro-Garcia N, Tubita V, Piñeiro GJ, Revuelta I, Ventura-Aguiar P, Cuchiari D, Oppenheimer F, Brunet M, Campistol JM, Diekmann F. Transplantation. 2018;102 (7):1075-1084
Intracellular IFN-γ and IL-2 expression monitoring as surrogate markers of the risk of acute rejection and personal drug response in de novo liver transplant recipients. Millán O, Rafael-Valdivia L, Torrademé E, López A, Fortuna V, Sánchez-Cabus S, López-Púa Y, Rimola A, Brunet M. Cytokine. 2013;61(12):556-564
Influence of donor liver CYP3A4*20 loss-of-function genotype on tacrolimus pharmacokinetics in transplanted patients. Gómez-Bravo MA, Apellaniz-Ruiz M, Salcedo M, Fondevila C, Suarez F, Castellote J, Rufian S, Pons JA, Bilbao I, Alamo JM, Millán O, Brunet M, Rodríguez-Antona C. Pharmacogenet Genomics. 2018;28 (2):41-48
Urinary miR-155-5p and CXCL10 as prognostic and predictive biomarkers of rejection, graft outcome and treatment response in kidney transplantation. Millán O, Budde K, Sommerer C, Aliart I, Rissling O, Bardaji B, Matz M, Zeier M, Silva I, Guirado L, Brunet M. Send to Br J Clin Pharmacol. 2017;83 (12):2636-2650
Early in vitro development of daptomycin non-susceptibility in high-level aminoglycoside-resistant Enterococcus faecalis predicts the efficacy of the combination of high-dose daptomycin plus ampicillin in an in vivo model of experimental endocarditis. Pericàs JM, García-de-la-Mària C, Brunet M, Armero Y, García-González J, Casals G, Almela M, Quintana E, Falces C, Ninot S, Fuster D, Llopis J, Marco F, Moreno A, Miró JM; Hospital Clinic Endocarditis Study Group. J Antimicrob Chemother. 2017;1: 72 (6):1714-1722
Cyclosporine A in addition to standard ART during primary HIV-1 infection: pilot randomized clinical trial. Nicolás D, Ambrosioni J, Sued O, Brunet M, López-Diéguez M, Manzardo C, Agüero F, Tuset M, Plana M, Guardo AC, Mosquera MM, Muñoz-Fernández MÁ, Caballero M, Marcos MÁ, Gatell JM, de Lazzari E, Gallart T, Miró JM. J Antimicrob Chemother. 2017;1: 72 (3):829-836
Early non-invasive selection of patients at high risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Crespo G, Gambato M, Millán O, Casals G, Ruiz P, Londoño MC, Mira A, Forns X, Brunet M, Jiménez W, Navasa M. Transpl Infection Dis. 2016;18 (3) :471-479
Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report. Shipkova M, Hesselink DA, Holt DW, Billaud EM, van Gelder T, Kunicki PK, Brunet M, Budde K, Barten MJ, De Simone P, Wieland E, López OM, Masuda S, Seger C, Picard N, Oellerich M, Langman LJ, Wallemacq P, Morris RG, Thompson C, Marquet P. Send to Ther Drug Monit. 2016;38 (2):143-169
Barcelona Consensus on Biomarker-Based Immunosuppressive Drugs Management in Solid Organ Transplantation. Brunet M, Shipkova M, van Gelder T, Wieland E, Sommerer C, Budde K, Haufroid V, Christians U, López-Hoyos M, Barten MJ, Bergan S, Picard N, Millán López O, Marquet P, Hesselink DA, Noceti O, Pawinski T, Wallemacq P, Oellerich M. Ther Drug Monit. :S1-20.. 2016;38 Suppl 1:1-20
Regulatory T Cells as Biomarkers for Rejection and Immunosuppression Tailoring in Solid Organ Transplantation. López-Hoyos M, San Segundo D, Brunet M. Ther Drug Monit. 2016;38 suppl 1:36-42
Assuring the Proper Analytical Performance of Measurement Procedures for Immunosuppressive Drug Concentrations in Clinical Practice: Recommendations of the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Immunosuppressive Drug Scientific Committee. Seger C, Shipkova M, Christians U, Billaud EM, Wang P, Holt DW, Brunet M, Kunicki PK, Pawiński T, Langman LJ, Marquet P, Oellerich M, Wieland E, Wallemacq P. Ther Drug Monit. 2016;38 (2) :170-189
High expression of CD38, CD69, CD95 and CD154 biomarkers in cultured peripheral T lymphocytes correlates with an increased risk of acute rejection in liver allograft recipients. Boix F, Millan O, San Segundo D, Mancebo E, Rimola A, Fabrega E, Fortuna V, Mrowiec A, Castro-Panete MJ, Peña Jde L, Llorente S, Minguela A, Bolarin JM, Paz-Artal E, Lopez-Hoyos M, Brunet M, Muro M. Immunobiology. 2016;221 (5):595-603
Voriconazole and cobicistat-boosted antiretroviral salvage regimen co-administration to treat invasive aspergillosis in an HIV-infected patient. Ambrosioni J, Coll S, Manzardo C, Nicolás D, Agüero F, Blanco JL, Tuset M, Brunet M, Gatell JM, Miró JM. J Antimicrob Chemother. 2016;71 (4):1125-1127
High frequency of central memory regulatory T cells allows detection of liver recipients at risk of early acute rejection within the first month after transplantation. Boix-Giner F, Millan O, San Segundo D, Muñoz-Cacho P, Mancebo E, Llorente S, Rafael-Valdivia L, Rimola A, Fábrega E, Mrowiec A, Allende L, Minguela A, Bolarín JM, Paz-Artal E, López-Hoyos M, Brunet M, Muro M. Int Immunol. 2016;28 (2):55-64
Should IFN-γ, IL-17 and IL-2 be considered predictive biomarkers of acute rejection in liver and kidney transplant? Results of a multicentric study. Millán O, Rafael-Valdivia L, San Segundo D, Boix F, Castro-Panete MJ, López-Hoyos M, Muro M, Valero-Hervás D, Rimola A, Navasa M, Muñoz P, Miras M, Andrés A, Guirado L, Pascual J, Brunet M. Clin Immunol. 2014;154 (2):141-154
High proportion of pretransplantation activated regulatory T cells (CD4+CD25highCD62L+CD45RO+) predicts acute rejection in kidney transplantation: results of a multicenter study. San Segundo D, Millán O, Muñoz-Cacho P, Boix F, Paz-Artal E, Talayero P, Morales JM, Muro M, De Cos MÁ, Guirado L, Llorente S, Pascual J, Arias M, Brunet M, López-Hoyos M. Transplantation. 2014;15; 98 (11):1213-1218
Pharmacodynamic Monitoring of mTOR Inhibitors. Millán O, Wieland E, Marquet P, Brunet M. Ther Drug Monit. 2019;41 (2):160-167
Principales prestaciones utilizadas
Monitorización farmacocinética:
Tacrolimus
Tacrolimus- AUC
Sirolimus
Everolimus
Ciclosporina
Inmunosupresores LC/MS/MS
DBS / Inmunosupresores
Polimorfismos genéticos :
CYP3A5
CYP3A4
ABCB1
Otras líneas estratégicas de investigación
Determinadas enfermedades hematológicas, como son las leucemias y linfomas, son enfermedades graves que pueden aparecer en todas las edades y cuya prevalencia aumenta con la edad.
Las neoplasias humanas y las enfermedades inflamatorias tienen unos mecanismos genéticos y moleculares implicados en su desarrollo y progresión que se pueden conocer mediante técnicas moleculares y digitales aplicadas a los tejidos.
El grupo trabaja para entender los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y la progresión de las neoplasias linfoides
Datos recientes indican que la mitad de los individuos con enfermedades genéticas hereditarias permanecen sin diagnóstico.
Los genes (base del funcionamiento de los organismos vivos) también definen el sistema inmunitario y, por tanto, también la mayoría de enfermedades humanas.
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Los tratamientos frente a patógenos como el VIH, virus de las hepatitis, virus de la gripe o citomegalovirus pueden verse afectados por el desarrollo de mutaciones virales que confieren resistencia a un determinado fármaco o grupo de fármacos.
Actualmente, la supervivencia de los pacientes trasplantados de hígado a los cinco años es de entre un 70%-80%. Una esperanza que, en gran medida, está condicionada por los efectos del envejecimiento y del tratamiento inmunosupresor.
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