Desarrollo de productos terapéuticos celulares personalizados. Inmunoterapia.
Línea de investigación
Manel Juan
Jefe de servicio de Inmunología
Presentación
Problema
Los genes (base del funcionamiento de los organismos vivos) también definen el sistema inmunitario y, por tanto, también la mayoría de enfermedades humanas. La inmunogenética es la base de varios tratamientos válidos para diferentes tipos de enfermedades, desde las llamadas enfermedades autoinflamatorias hasta el cáncer.
El grupo recurre a conocer y actuar sobre la inmunogenética y la función de las células del sistema inmunitario para desarrollar mejoras de la función inmunitaria, en lo que se conoce como inmunoterapia; se generan así sobre todo medicamentos celulares propios, para tratar estas enfermedades, empezando por el cáncer. Las principales inmunoterapias celulares disponibles son con células dendríticas, linfocitos antitumorales específicos (pej TILs) y linfocitos modificados genéticamente (pej CARTs). El desarrollo de pruebas diagnósticas y monitorización de estas y muchas otras inmunoterapias es otro de los objetivos fundamentales del grupo.
Aproximación
La aplicación terapéutica de productos celulares para el tratamiento de enfermedades como el cáncer o inmunomediadas conlleva un desarrollo de los protocolos de obtención de las células en calidad y bajo condiciones adecuadas para su aplicación a pacientes (las llamadas condiciones GMP). El desarrollo clínico de estas terapias implica la implementación y cumplimiento de una normativa en el entorno de unas instalaciones adecuadas y certificadas.
Impacto
En la actualidad ya se han tratado un número importante de pacientes utilizando terapias celulares producidas en nuestras instalaciones. Es destacable remarcar que se han evidenciado algunas respuestas clínicas en pacientes sin otras opciones terapéuticas. El objetivo del grupo es dotar al hospital de las herramientas de tratamiento para pacientes con opciones de respuesta a la inmunoterapia.
En concreto, el grupo pretende que la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios le autorice para utilizar estos 'fármacos celulares' para tratar a pacientes sobre los que se ha podido demostrar su eficacia. El impacto real de este tipo de tecnologías se va incrementando a medida que se van incorporando nuevas mejoras tecnológicas y/o científicas, y la inmunoterapia es uno de los campos más prolífico en este sentido.
Miembros del equipo
Mariona Pascal
Marta Español
Azucena González
Raquel Cabezón
Daniel Benítez
Clara San Bartolomé
Natalia Egri
Equipo de Investigación IDIBAPS: “Inmunogenética e Inmunoterapia de las respuestas inmunitaria y autoinflamatoria”
Miembros en HSJD y BST de las plataformas compartidas.
Publicaciones
Point-Of-Care CAR T-Cell Production (ARI-0001) Using a Closed Semi-automatic Bioreactor: Experience From an Academic Phase I Clinical Trial. Castella M, Caballero-Baños M, Ortiz-Maldonado V, González-Navarro EA, Suñé G, Antoñana-Vidósola A, Boronat A, Marzal B, Millán L, Martín-Antonio B, Cid J, Lozano M, García E, Tabera J, Trias E, Perpiña U, Canals JM, Baumann T, Benítez-Ribas D, Campo E, Yagüe J, Urbano-Ispizua Á, Rives S, Delgado J, Juan M. Front Immunol. 2020 Mar 20;11:482. doi: 10.3389/fimmu.2020.00482.
Kinetics of humoral deficiency in CART19-treated children and young adults with acute lymphoblastic leukaemia. Deyà-Martínez A, Alonso-Saladrigues A, García AP, Faura A, Torrebadell M, Vlagea A, Català A, Esteve-Solé A, Juan M, Rives S, Alsina L. Bone Marrow Transplant. 2020 Aug 14. doi: 10.1038/s41409-020-01027-6. Online ahead of print.
Severe Autoinflammatory Manifestations and Antibody Deficiency Due to Novel Hypermorphic PLCG2 Mutations. Martín-Nalda A, Fortuny C, Rey L, Bunney TD, Alsina L, Esteve-Solé A, Bull D, Anton MC, Basagaña M, Casals F, Deyá A, García-Prat M, Gimeno R, Juan M, Martinez-Banaclocha H, Martinez-Garcia JJ, Mensa-Vilaró A, Rabionet R, Martin-Begue N, Rudilla F, Yagüe J, Estivill X, García-Patos V, Pujol RM, Soler-Palacín P, Katan M, Pelegrín P, Colobran R, Vicente A, Arostegui JI. J Clin Immunol. 2020 Jul 15. doi: 10.1007/s10875-020-00794-7. Online ahead of print.
CAR-T immunotherapy in pediatric hemato-oncology… present and future. Juan M, Rives S. An Pediatr (Barc). 2020 Jul;93(1):1-3. doi: 10.1016/j.anpedi.2020.04.023. Epub 2020 Jun 8.
Single-cycle rituximab-induced immunologic changes in children: Enhanced in neuroimmunologic disease? Deyà-Martínez A, Gordón Y, Molina-Anguita C, Vlagea A, Piquer M, Juan M, Esteve-Solé A, Antón J, Madrid Á, García-García A, Plaza AM, Armangue T, Alsina L. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 May 6;7(4):e724. doi: 10.1212/NXI.0000000000000724. Print 2020 Jul.
Androgen Receptor and Its Splicing Variant 7 Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells and in Circulating Tumor Cells in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Marín-Aguilera M, Jiménez N, Reig Ò, Montalbo R, Verma AK, Castellano G, Mengual L, Victoria I, Pereira MV, Milà-Guasch M, García-Recio S, Benítez-Ribas D, Cabezón R, González A, Juan M, Prat A, Mellado B. Cells. 2020 Jan 14;9(1):203. doi: 10.3390/cells9010203.
Targeting IRAK4 disrupts inflammatory pathways and delays tumor development in chronic lymphocytic leukemia. Giménez N, Schulz R, Higashi M, Aymerich M, Villamor N, Delgado J, Juan M, López-Guerra M, Campo E, Rosich L, Seiffert M, Colomer D. Leukemia. 2020 Jan;34(1):100-114. doi: 10.1038/s41375-019-0507-8. Epub 2019 Jun 13.
Preclinical development of a humanized chimeric antigen receptor against B cell maturation antigen for multiple myeloma. Perez-Amill L, Suñe G, Antoñana-Vildosola A, Castella M, Najjar A, Bonet J, Fernández-Fuentes N, Inogés S, López A, Bueno C, Juan M, Urbano-Ispizua A, Martín-Antonio B. Haematologica. 2020 Jan 9:haematol.2019.228577. doi: 10.3324/haematol.2019.228577. Online ahead of print.
Adult peripheral blood and umbilical cord blood NK cells are good sources for effective CAR therapy against CD19 positive leukemic cells. Herrera L, Santos S, Vesga MA, Anguita J, Martin-Ruiz I, Carrascosa T, Juan M, Eguizabal C. Sci Rep. 2019 Dec 10;9(1):18729. doi: 10.1038/s41598-019-55239-y.
Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting CD19 and Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia. Delgado J, Caballero-Baños M, Ortiz-Maldonado V, Castellà M, Magnano L, Juan M, Urbano-Ispizua Á. Hemasphere. 2019 Feb 8;3(2):e174. doi: 10.1097/HS9.0000000000000174. eCollection 2019 Apr.
CART manufacturing process and reasons for academy-pharma collaboration. Egri N, Ortiz de Landazuri I, San Bartolomé C, Ortega JR, Español-Rego M, Juan M. Immunol Lett. 2020 Jan;217:39-48. doi: 10.1016/j.imlet.2019.10.014. Epub 2019 Oct 25.
Next-generation HLA typing of 382 International Histocompatibility Working Group reference B-lymphoblastoid cell lines: Report from the 17th International HLA and Immunogenetics Workshop. Creary LE, Guerra SG, Chong W, Brown CJ, Turner TR, Robinson J, Bultitude WP, Mayor NP, Marsh SGE, Saito K, Lam K, Duke JL, Mosbruger TL, Ferriola D, Monos D, Willis A, Askar M, Fischer G, Saw CL, Ragoussis J, Petrek M, Serra-Pagés C, Juan M, Stavropoulos-Giokas C, Dinou A, Ameen R, Al Shemmari S, Spierings E, Gendzekhadze K, Morris GP, Zhang Q, Kashi Z, Hsu S, Gangavarapu S, Mallempati KC, Yamamoto F, Osoegawa K, Vayntrub T, Chang CJ, Hansen JA, Fernández-Viňa MA. Hum Immunol. 2019 Jul;80(7):449-460. doi: 10.1016/j.humimm.2019.03.001. Epub 2019 Mar 4.
Global Proteomic and Methylome Analysis in Human Induced Pluripotent Stem Cells Reveals Overexpression of a Human TLR3 Affecting Proper Innate Immune Response Signaling. Requena J, Alvarez-Palomo AB, Codina-Pascual M, Delgado-Morales R, Moran S, Esteller M, Sal M, Juan M, Boronat Barado A, Consiglio A, Bogle OA, Wolvetang E, Ovchinnikov D, Alvarez I, Jaraquemada D, Mezquita-Pla J, Oliva R, Edel MJ.Stem Cells. 2019 Apr;37(4):476-488. doi: 10.1002/stem.2966. Epub 2019 Feb 14. Immune tolerance in multiple sclerosis and neuromyelitis optica with peptide-loaded tolerogenic dendritic cells in a phase 1b trial. Zubizarreta I, Flórez-Grau G, Vila G, Cabezón R, España C, Andorra M, Saiz A, Llufriu S, Sepulveda M, Sola-Valls N, Martinez-Lapiscina EH, Pulido-Valdeolivas I, Casanova B, Martinez Gines M, Tellez N, Oreja-Guevara C, Español M, Trias E, Cid J, Juan M, Lozano M, Blanco Y, Steinman L, Benitez-Ribas D, Villoslada P. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 23;116(17):8463-8470. doi: 10.1073/pnas.1820039116. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30962374.
Development of a Novel Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor: A Paradigm for an Affordable CAR T Cell Production at Academic Institutions. Castella M, Boronat A, Martín-Ibáñez R, Rodríguez V, Suñé G, Caballero M, Marzal B, Pérez-Amill L, Martín-Antonio B, Castaño J, Bueno C, Balagué O, González-Navarro EA, Serra-Pages C, Engel P, Vilella R, Benitez-Ribas D, Ortiz-Maldonado V, Cid J, Tabera J, Canals JM, Lozano M, Baumann T, Vilarrodona A, Trias E, Campo E, Menendez P, Urbano-Ispizua Á, Yagüe J, Pérez-Galán P, Rives S, Delgado J, Juan M. Mol Ther Methods Clin Dev. 2018 Dec 6;12:134-144. doi: 10.1016/j.omtm.2018.11.010. eCollection 2019 Mar 15. PMID: 30623002.
CAR-T Cell Therapy: A Door Is Open to Find Innumerable Possibilities of Treatments for Cancer Patients. Pérez-Amill L, Marzal B, Urbano-Ispizua A, Juan M, Martín-Antonio B. Turk J Haematol. 2018 Nov 13;35(4):217-228. doi: 10.4274/tjh.2018.0196. Epub 2018 Sep 6.
Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer types. Paré L, Pascual T, Seguí E, Teixidó C, Gonzalez-Cao M, Galván P, Rodríguez A, González B, Cuatrecasas M, Pineda E, Torné A, Crespo G, Martin-Algarra S, Pérez-Ruiz E, Reig Ò, Viladot M, Font C, Adamo B, Vidal M, Gaba L, Muñoz M, Victoria I, Ruiz G, Viñolas N, Mellado B, Maurel J, Garcia-Corbacho J, Molina-Vila MÁ, Juan M, Llovet JM, Reguart N, Arance A, Prat A. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2121-2128. doi: 10.1093/annonc/mdy335.
Frequency, symptoms, risk factors, and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis: a prospective observational study and retrospective analysis. Armangue T, Spatola M, Vlagea A, Mattozzi S, Cárceles-Cordon M, Martinez-Heras E, Llufriu S, Muchart J, Erro ME, Abraira L, Moris G, Monros-Giménez L, Corral-Corral Í, Montejo C, Toledo M, Bataller L, Secondi G, Ariño H, Martínez-Hernández E, Juan M, Marcos MA, Alsina L, Saiz A, Rosenfeld MR, Graus F, Dalmau J; Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):760-772. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30244-8. Epub 2018 Jul 23.
Severe BCG-osis Misdiagnosed as Multidrug-Resistant Tuberculosis in an IL-12Rβ1-Deficient Peruvian Girl. Esteve-Sole A, Sánchez-Dávila SP, Deyà-Martínez A, Freeman AF, Zelazny AM, Dekker JP, Khil PP, Holland SM, Noguera-Julian A, Bustamante J, Casanova JL, Juan M, Cordova W, Alsina L. J Clin Immunol. 2018 Aug;38(6):712-716. doi: 10.1007/s10875-018-0535-6. Epub 2018 Jul 23.
B Regulatory Cells: Players in Pregnancy and Early Life. Esteve-Solé A, Luo Y, Vlagea A, Deyà-Martínez Á, Yagüe J, Plaza-Martín AM, Juan M, Alsina L. Int J Mol Sci. 2018 Jul 19;19(7):2099. doi: 10.3390/ijms19072099.
Evaluating the Genetics of Common Variable Immunodeficiency: Monogenetic Model and Beyond. De Valles-Ibáñez G, Esteve-Solé A, Piquer M, González-Navarro EA, Hernandez-Rodriguez J, Laayouni H, González-Roca E, Plaza-Martin AM, Deyà-Martínez Á, Martín-Nalda A, Martínez-Gallo M, García-Prat M, Del Pino-Molina L, Cuscó I, Codina-Solà M, Batlle-Masó L, Solís-Moruno M, Marquès-Bonet T, Bosch E, López-Granados E, Aróstegui JI, Soler-Palacín P, Colobran R, Yagüe J, Alsina L, Juan M, Casals F. Front Immunol. 2018 May 14;9:636. doi: 10.3389/fimmu.2018.00636. eCollection 2018.
Immune Response Generated With the Administration of Autologous Dendritic Cells Pulsed With an Allogenic Tumoral Cell-Lines Lysate in Patients With Newly Diagnosed Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Benitez-Ribas D, Cabezón R, Flórez-Grau G, Molero MC, Puerta P, Guillen A, González-Navarro EA, Paco S, Carcaboso AM, Santa-Maria Lopez V, Cruz O, de Torres C, Salvador N, Juan M, Mora J, Morales La Madrid A. Front Oncol. 2018 Apr 26;8:127. doi: 10.3389/fonc.2018.00127.
Sirolimus as an alternative treatment in patients with granulomatous-lymphocytic lung disease and humoral immunodeficiency with impaired regulatory T cells. Deyà-Martínez A, Esteve-Solé A, Vélez-Tirado N, Celis V, Costa J, Cols M, Jou C, Vlagea A, Plaza-Martin AM, Juan M, Alsina L. Pediatr Allergy Immunol. 2018 Jun;29(4):425-432. doi: 10.1111/pai.12890. Epub 2018 Apr 17.
Laboratory evaluation of the IFN-γ circuit for the molecular diagnosis of Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Esteve-Solé A, Sologuren I, Martínez-Saavedra MT, Deyà-Martínez À, Oleaga-Quintas C, Martinez-Barricarte R, Martin-Nalda A, Juan M, Casanova JL, Rodriguez-Gallego C, Alsina L, Bustamante J. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018 May;55(3):184-204. doi: 10.1080/10408363.2018.1444580. Epub 2018 Mar 4.
Detection of inflammatory monocytes but not mesenchymal stem/stromal cells in peripheral blood of patients with myelofibrosis. De la Guardia RD, Correa JG, López-Millán B, Juan M, Bueno C, Cervantes F, Menéndez P. Br J Haematol. 2018 Apr;181(1):133-137. doi: 10.1111/bjh.14507. Epub 2017 Feb 21.
mTOR intersects antibody-inducing signals from TACI in marginal zone B cells. Sintes J, Gentile M, Zhang S, Garcia-Carmona Y, Magri G, Cassis L, Segura-Garzón D, Ciociola A, Grasset EK, Bascones S, Comerma L, Pybus M, Lligé D, Puga I, Gutzeit C, He B, DuBois W, Crespo M, Pascual J, Mensa A, Aróstegui JI, Juan M, Yagüe J, Serrano S, Lloreta J, Meffre E, Hahne M, Cunningham-Rundles C, Mock BA, Cerutti A. Nat Commun. 2017 Nov 13;8(1):1462. doi: 10.1038/s41467-017-01602-4.
Immunological Changes in Blood of Newborns Exposed to Anti-TNF-α during Pregnancy. Esteve-Solé A, Deyà-Martínez À, Teixidó I, Ricart E, Gompertz M, Torradeflot M, de Moner N, Gonzalez EA, Plaza-Martin AM, Yagüe J, Juan M, Alsina L. Front Immunol. 2017 Sep 21;8:1123. doi: 10.3389/fimmu.2017.01123. eCollection 2017.
Evans Syndrome as First Manifestation of Primary Immunodeficiency in Clinical Practice. Martínez-Valdez L, Deyà-Martínez A, Giner MT, Berrueco R, Esteve-Solé A, Juan M, Plaza-Martín AM, Alsina L. J Pediatr Hematol Oncol. 2017 Oct;39(7):490-494. doi: 10.1097/MPH.0000000000000880.
Detailed Characterization of Mesenchymal Stem/Stromal Cells from a Large Cohort of AML Patients Demonstrates a Definitive Link to Treatment Outcomes. Diaz de la Guardia R, Lopez-Millan B, Lavoie JR, Bueno C, Castaño J, Gómez-Casares M, Vives S, Palomo L, Juan M, Delgado J, Blanco ML, Nomdedeu J, Chaparro A, Fuster JL, Anguita E, Rosu-Myles M, Menéndez P. Stem Cell Reports. 2017 Jun 6;8(6):1573-1586. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.04.019. Epub 2017 May 18.
Characterization of the Highly Prevalent Regulatory CD24hiCD38hi B-Cell Population in Human Cord Blood. Esteve-Solé A, Teixidó I, Deyà-Martínez A, Yagüe J, Plaza-Martín AM, Juan M, Alsina L. Front Immunol. 2017 Mar 7;8:201. doi: 10.3389/fimmu.2017.00201. eCollection 2017.
DNA demethylation of inflammasome-associated genes is enhanced in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Vento-Tormo R, Álvarez-Errico D, Garcia-Gomez A, Hernández-Rodríguez J, Buján S, Basagaña M, Méndez M, Yagüe J, Juan M, Aróstegui JI, Ballestar E .J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):202-211.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2016.05.016. Epub 2016 Jul 7.
Kinetic analysis of changes in T- and B-lymphocytes after anti-CD20 treatment in renal pathology. Sentís A, Diekmann F, Llobell A, de Moner N, Espinosa G, Yagüe J, Campistol JM, Mirapeix E, Juan M. Immunobiology. 2017 Apr;222(4):620-630. doi: 10.1016/j.imbio.2016.11.011. Epub 2016 Nov 17.
Neutrophil and Monocyte Function in Patients with Chronic Hepatitis C Undergoing Antiviral Therapy with Regimens Containing Protease Inhibitors with and without Interferon. Gambato M, Caro-Pérez N, González P, Cañete N, Mariño Z, Lens S, Bonacci M, Bartres C, Sánchez-Tapias JM, Carrión JA, Forns X, Juan M, Pérez-Del-Pulgar S, Londoño MC. PLoS One. 2016 Nov 18;11(11):e0166631. doi: 10.1371/journal.pone.0166631. eCollection 2016.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs enhance IgE-mediated activation of human basophils in patients with food anaphylaxis dependent on and independent of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pascal M, Muñoz-Cano R, Milà J, Sanz ML, Diaz-Perales A, Sánchez-López J, García-Moral A, Juan M, Valero A, Yagüe J, Picado C, Bartra J. Clin Exp Allergy. 2016 Aug;46(8):1111-9. doi: 10.1111/cea.12735. Epub 2016 May 7.
Immunophenotypic analysis and quantification of B-1 and B-2 B cells during human fetal hematopoietic development. Bueno C, van Roon EH, Muñoz-López A, Sanjuan-Pla A, Juan M, Navarro A, Stam RW, Menendez P. Leukemia. 2016 Jul;30(7):1603-6. doi: 10.1038/leu.2015.362. Epub 2015 Dec 29.
Phase II randomised trial of autologous tumour lysate dendritic cell plus best supportive care compared with best supportive care in pre-treated advanced colorectal cancer patients. Eur J Cancer. 2016 Sep;64:167-74. doi: 10.1016/j.ejca.2016.06.008. Epub 2016 Jul 16. PMID: 27428073
Principales prestaciones utilizadas
1.- Monitorización de respuesta en inmunoterapia:
A.- A fármacos convencionales:
1.- Tests de Activación de Basófilos
2.- Ensayos de proliferación / activación linfocitaria a fármacos (antiguos “TTL”).
B.- A fármacos celulares:
1.- Detección de productos infundidos y/o respuesta inducida (en base a grupo II de prestaciones )
2.- Inmunogenicidad:
3.- Anticuerpos anti-fármaco
4.- Respuesta T anti-fármaco.
C.- A efectos adversos:
1.- Síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad
2.- Hipogammaglobulinemia secundaria
Métodos utilizados:
- Citometría de superficie
- ELISPOT (principalmente gamma-interferon)
- Paneles/perfiles Citocinas (Luminex, ELLA, Isoplexis).
2.- Producción en condiciones GMP para ensayos clínicos u uso compasivo de:
A.- Células dendríticas estimulantes
B.- Células dendríticas tolerogénicas
C.- Linfocitos naturales específicos:
1.- Antitumorales
2.- Antivirales
3.- Antifúngicos y antimicrobianos en general
4.- Treg para respuestas autoinmunes o hiperinflamatorias
D.- Linfocitos u otras células modificadas genéticamente
1.- Inmunoterapia CAR
2.- Inmunoterapia con TcR trangénicos
3.- Inmunoterapia de transporte funcional y tolerogénica.