Avenços en el diagnòstic i tractament de les malalties metabòliques hereditàries
Línea de investigación
Antònia Ribes Rubió
Consultor Sènior. Secció d'Errors Congènits del Metabolisme-IBC
Presentació
Problema
Dades recents indiquen que la meitat dels individus amb malalties genètiques hereditàries romanen sense diagnòstic. Aquest fet es deu a la diversitat clínica amb què es manifesten aquestes malalties i que no totes les alteracions genètiques són fàcilment detectables. Tot i que avui dia es pot accedir a l'estudi del genoma d'un individu, no se sap la rellevància patològica de moltes de les variants genètiques identificades. Per això és difícil arribar a un diagnòstic ferm.
Un dels principals problemes de salut, associat a aquestes malalties, és la manca de teràpies; aquestes es basen en la medicina personalitzada i la consecució d'un diagnòstic de certesa. L'absència d'un diagnòstic clar dificulta l'accés tant al tractament com al consell genètic adequat.
Aproximació
L'estratègia del grup per incidir en la millora del diagnòstic i tractament consisteix a combinar les tècniques actuals més innovadores (genòmiques, transcriptòmiques, proteòmiques, metabolòmiques) amb els estudis bioquímics tradicionals i amb la biologia cel·lular. Hem implementat metodologies que ens han permès determinar si les variants genètiques identificades són les causants de la patologia i establir així un diagnòstic ferm. Aquests estudis es realitzen en mostres obtingudes directament dels pacients i en models cel·lulars modificats genèticament utilitzant la metodologia CRISPR/Cas9. Aquest mateix tipus de tecnologies són les que utilitzem per al desenvolupament de teràpies, tals com les destinades a corregir el mal funcionament de les proteïnes per un plegament defectuós, o la recerca de compostos que afavoreixin la correcció de les funcions fisiològiques alterades, o les destinades a valorar l'eficàcia de la teràpia gènica de certes malalties.
Impacte
El grup ha identificat nous gens associats a diferents malalties. En els propers anys pretenem continuar avançant en aquesta línia, cosa que ens permetrà conèixer la implicació de determinats gens en la patologia humana i alhora millorar el diagnòstic de les malalties metabòliques hereditàries.
També pretenem continuar amb la recerca i el desenvolupament de teràpies que milloraran la qualitat de vida de les persones afectades i de les seves famílies. D'aquesta manera, en alguns casos es podrà disposar de noves opcions terapèutiques i, d'altres, un consell genètic adequat.
Membres de l'equip
Antonia Ribes
Mª José Coll
Judit García-Villoria
Laura Gort Mas
Rosa Maria López-Galera
Frederic Tort
Blai Morales
Gerard Muñoz-Pujol
Laia Segur
Olatz Ugarteburu
Publicacions
Ugarteburu O, Teresa Garcia-Silva M, Aldamiz-Echevarria L, Gort L, Garcia-Villoria J, Tort F, Ribes A.Mitochondrion. 2020 Sep 17;55:78-84. doi: 10.1016/j.mito.2020.09.003. Online ahead of print.PMID: 32949790
Ugarteburu O, Sánchez-Vilés M, Ramos J, Barcos-Rodríguez T, Garrabou G, García-Villoria J, Ribes A, Tort F.J Clin Med. 2020 Mar 26;9(4):913. doi: 10.3390/jcm9040913.PMID: 32225089
Benetó N, Cozar M, Castilla-Vallmanya L, Zetterdahl OG, Sacultanu M, Segur-Bailach E, García-Morant M, Ribes A, Ahlenius H, Grinberg D, Vilageliu L, Canals I.J Clin Med. 2020 Feb 28;9(3):644. doi: 10.3390/jcm9030644.PMID: 32121121
Tort F, Ugarteburu O, Texidó L, Gea-Sorlí S, García-Villoria J, Ferrer-Cortès X, Arias Á, Matalonga L, Gort L, Ferrer I, Guitart-Mampel M, Garrabou G, Vaz FM, Pristoupilova A, Rodríguez MIE, Beltran S, Cardellach F, Wanders RJ, Fillat C, García-Silva MT, Ribes A.Hum Mutat. 2019 Oct;40(10):1700-1712. doi: 10.1002/humu.23779. Epub 2019 May 17.PMID: 31058414
FLAD1, encoding FAD synthase, is mutated in a patient with myopathy, scoliosis and cataracts.
García-Villoria J, De Azua B, Tort F, Mosegaard S, Ugarteburu O, Texidó L, Morales-Romero B, Olsen RKJ, Ribes A.Clin Genet. 2018 Dec;94(6):592-593. doi: 10.1111/cge.13452.PMID: 30427553
Lysine Restriction and Pyridoxal Phosphate Administration in a NADK2 Patient.
Tort F, Ugarteburu O, Torres MA, García-Villoria J, Girós M, Ruiz A, Ribes A.Pediatrics. 2016 Nov;138(5):e20154534. doi: 10.1542/peds.2015-4534. Epub 2016 Oct 18.PMID: 27940755
Mutations in TRAPPC11 are associated with a congenital disorder of glycosylation.
Matalonga L, Bravo M, Serra-Peinado C, García-Pelegrí E, Ugarteburu O, Vidal S, Llambrich M, Quintana E, Fuster-Jorge P, Gonzalez-Bravo MN, Beltran S, Dopazo J, Garcia-Garcia F, Foulquier F, Matthijs G, Mills P, Ribes A, Egea G, Briones P, Tort F, Girós M.Hum Mutat. 2017 Feb;38(2):148-151. doi: 10.1002/humu.23145. Epub 2016 Nov 26.PMID: 27862579
Differential diagnosis of lipoic acid synthesis defects.
Tort F, Ferrer-Cortes X, Ribes A.J Inherit Metab Dis. 2016 Nov;39(6):781-793. doi: 10.1007/s10545-016-9975-4. Epub 2016 Sep 1.PMID: 27586888 Review.
Ferrer-Cortès X, Narbona J, Bujan N, Matalonga L, Del Toro M, Arranz JA, Riudor E, Garcia-Cazorla A, Jou C, O'Callaghan M, Pineda M, Montero R, Arias A, García-Villoria J, Alston CL, Taylor RW, Briones P, Ribes A, Tort F.Mitochondrion. 2016 Jan;26:72-80. doi: 10.1016/j.mito.2015.12.004. Epub 2015 Dec 11.PMID: 26688339
Free-thiamine is a potential biomarker of thiamine transporter-2 deficiency: a treatable cause of Leigh syndrome
Dario Ortigoza-Escobar, Juan Molero-Luis, Marta Arias, Angela Oyarzabal, Alfonso Darin, Niklas Serrano, Mercedes Garcia-Cazorla, Angels Tondo, Mireia Hernandez, Maria Garcia-Villoria, Judit Casado, Mercedes Gort, Laura Mayr, Johannes A. Rodriguez-Pombo, Pilar Ribes, Antonia Artuch, Rafael Perez-Duenas, Belen.BRAIN; A JOURNAL OF NEUROLOGY 2016; 139(1):31-38.
Matalonga L, Arias Á, Tort F, Ferrer-Cortés X, Garcia-Villoria J, Coll MJ, Gort L, Ribes A.Neurotherapeutics. 2015 Oct;12(4):874-86. doi: 10.1007/s13311-015-0368-4.PMID: 26169295
Tort F, Ferrer-Cortès X, Thió M, Navarro-Sastre A, Matalonga L, Quintana E, Bujan N, Arias A, García-Villoria J, Acquaviva C, Vianey-Saban C, Artuch R, García-Cazorla À, Briones P, Ribes A.Hum Mol Genet. 2014 Apr 1;23(7):1907-15. doi: 10.1093/hmg/ddt585. Epub 2013 Nov 20.PMID: 24256811
Pajares S, Arias A, García-Villoria J, Macías-Vidal J, Ros E, de las Heras J, Girós M, Coll MJ, Ribes A.J Lipid Res. 2015 Oct;56(10):1926-35. doi: 10.1194/jlr.M060343. Epub 2015 Aug 3.PMID: 26239048
Lipoic acid biosynthesis defects.
Mayr JA, Feichtinger RG, Tort F, Ribes A, Sperl W.J Inherit Metab Dis. 2014 Jul;37(4):553-63. doi: 10.1007/s10545-014-9705-8. Epub 2014 Apr 29.PMID: 24777537 Review.
Exome sequencing identifies a new mutation in SERAC1 in a patient with 3-methylglutaconic aciduria.
Tort F, García-Silva MT, Ferrer-Cortès X, Navarro-Sastre A, Garcia-Villoria J, Coll MJ, Vidal E, Jiménez-Almazán J, Dopazo J, Briones P, Elpeleg O, Ribes A.Mol Genet Metab. 2013 Sep-Oct;110(1-2):73-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.04.021. Epub 2013 May 3.PMID: 23707711
Principals prestacions utilitzades
Gens aciduries 3-metilglutacòniques
Gens beta-oxidació mitocondrial I
Gens beta-oxidació mitocondrial II-deficiència múltiple de deshidrogenases
Gens biosínteis de CoQ10
Gens glicosil·lació de proteïnes - CDG I
Gens glicosil·lació de proteïnes - CDG II
Gens piruvat deshidrogenasa (PDH) i relacionats
Coenzim Q10, fibroblasts
Oxidació de palmitat deuterat (Deficiències de la beta-oxidació mitocondrial), fibroblasts
Complexos de la cadena respiratòria mitocondrial (E. Mitocondrials), múscul
Complexos de la cadena respiratòria mitocondrial (E. Mitocondrials), fibroblasts
Oxidació de substrats energètics, piruvat i glutamat (E. mitocondrials), fibroblasts
Oxidació de substrats energètics, piruvat i glutamat (E. Mitocondrials), múscul fresc
Piruvat deshidrogenasa (Deficiència de PDH), fibroblasts
Àcids orgànics
Isoformes de sialotransferrina (Defectes de la glicosilacion), sèrum
Patents
Bicalutamide analogs or (S)-Bicalutamide a les exocytosis activating compounds per utilitzar en el tractament de lysosomal diseases or glycogenosis.
Patent EPA13382541.4 – EP14815747.2 – Compostos activadors de l'exocitosi – BCN Peptides, S.A. Data registre: 23/12/2013. Data concessió: 19/12/2014. Nº sol·licitud PCT/EP2014/078745
Inventors (in signing ordre): Josep Farrera-Sinfreu (BCN PEPTIDES, SA), Leslie Matalonga Borrel (FCRB), Laura Gort Mas (FCRB), Roberto Pascual Martínez (UMH), Antoni Ferrer Montiel (UMH), Antonia Ribes Rubió ( FCRB), Berta Ponsati Obiols (BCN PEPTIDES, SA)
Breu descripció: Hem demostrat que la Bicalutamide té capacitat per induir l'exocitosi lisosomal i l'autofàgia in vitro. Aquest producte podria ser un possible tractament per a les malalties d'acúmul (lisosomals i glucogenosi) en què la causa de patologia rau en l'acumulació intracel·lular de productes sense degradar. Si es potencia l'exocitosi i l'autofàgia, es promou el buidatge d'aquests productes i, en conseqüència, es podria millorar el pronòstic de la malaltia.
Altres línies estratègiques de recerca
Determinades malalties hematològiques, com són les leucèmies i limfomes, són malalties greus que poden aparèixer a totes les edats i la prevalença de les quals augmenta amb l'edat.
Les neoplàsies humanes i les malalties inflamatòries tenen uns mecanismes genètics i moleculars implicats en el seu desenvolupament i progressió que es poden conèixer mitjançant tècniques moleculars i digitals aplicades als teixits.
El grup treballa per entendre els mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i la progressió de les neoplàsies limfoides
Dades recents indiquen que la meitat dels individus amb malalties genètiques hereditàries romanen sense diagnòstic.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Els tractaments davant de patògens com el VIH, virus de les hepatitis, virus de la grip o citomegalovirus poden veure's afectats pel desenvolupament de mutacions virals que confereixen resistència a un determinat fàrmac o grup de fàrmacs.
Els tractaments davant de patògens com el VIH, virus de les hepatitis, virus de la grip o citomegalovirus poden veure's afectats pel desenvolupament de mutacions virals que confereixen resistència a un determinat fàrmac o grup de fàrmacs.
Els gens (base del funcionament dels organismes vius) també defineixen el sistema immunitari i, per tant, també la majoria de malalties humanes.
Actualment, la supervivència dels pacients trasplantats de fetge als cinc anys és entre un 70%-80%. Una esperança que, en gran mesura, està condicionada pels efectes de l'envelliment i el tractament immunosupressor.