Avances en el diagnostico y tratamiento de las enfermedades metabolicas hereditarias
Línea de investigación
Antònia Ribes Rubió
Consultor Sénior. Sección de Errores Congénitos del Metabolismo-IBC
Presentación
Problema
Datos recientes indican que la mitad de los individuos con enfermedades genéticas hereditarias permanecen sin diagnóstico. Este hecho se debe a la diversidad clínica con que se manifiestan estas enfermedades y a que no todas las alteraciones genéticas son fácilmente detectables. A pesar de que hoy en día se puede acceder al estudio del genoma de un individuo, se desconoce la relevancia patológica de muchas de las variantes genéticas identificadas. Por ello, es difícil llegar a un diagnóstico firme.
Uno de los principales problemas de salud, asociado a estas enfermedades, es la falta de terapias; éstas se basan en la medicina personalizada y en la consecución de un diagnóstico de certeza. La ausencia de un diagnóstico claro dificulta el acceso tanto al tratamiento como al consejo genético adecuado.
Aproximación
La estrategia del grupo para incidir en la mejora del diagnóstico y tratamiento consiste en combinar las técnicas actuales más innovadoras (genómicas, transcriptómicas, proteómicas, metabolómicas) con los estudios bioquímicos tradicionales y con la biología celular. Hemos implementado metodologías que nos han permitido determinar si las variantes genéticas identificadas son las causantes de la patología, y establecer así un diagnóstico firme. Estos estudios se realizan en muestras obtenidas directamente de los pacientes y en modelos celulares modificados genéticamente utilizando la metodología CRISPR / Cas9. Este mismo tipo de tecnologías, son lasque utilizamos para el desarrollo de terapias, tales como las destinadas a corregir el mal funcionamiento de las proteínas por un plegamiento defectuoso, o la búsqueda de compuestos que favorezcan la corrección de las funciones fisiológicas alteradas, o las destinadas a valorar la eficacia de la terapia génica de ciertas enfermedades.
Impacto
El grupo ha identificado nuevos genes asociados a diferentes enfermedades. En los próximos años pretendemos seguir avanzando en esta línea, lo que nos permitirá conocer la implicación de determinados genes en la patología humana y a su vez mejorar el diagnóstico de las enfermedades metabólicas hereditarias.
También pretendemos continuar con la investigación y desarrollo de terapias que mejorarán la calidad de vida de las personas afectadas y de sus familias. De esta forma, en algunos casos se podrá disponer de nuevas opciones terapéuticas y, en otros, de un consejo genético adecuado.
Miembros del equipo
Antonia Ribes
Mª José Coll
Judit García-Villoria
Laura Gort Mas
Rosa María López-Galera
Frederic Tort
Blai Morales
Gerard Muñoz-Pujol
Laia Segur
Olatz Ugarteburu
Publicaciones
Ugarteburu O, Teresa Garcia-Silva M, Aldamiz-Echevarria L, Gort L, Garcia-Villoria J, Tort F, Ribes A.Mitochondrion. 2020 Sep 17;55:78-84. doi: 10.1016/j.mito.2020.09.003. Online ahead of print.PMID: 32949790
Ugarteburu O, Sánchez-Vilés M, Ramos J, Barcos-Rodríguez T, Garrabou G, García-Villoria J, Ribes A, Tort F.J Clin Med. 2020 Mar 26;9(4):913. doi: 10.3390/jcm9040913.PMID: 32225089
Benetó N, Cozar M, Castilla-Vallmanya L, Zetterdahl OG, Sacultanu M, Segur-Bailach E, García-Morant M, Ribes A, Ahlenius H, Grinberg D, Vilageliu L, Canals I.J Clin Med. 2020 Feb 28;9(3):644. doi: 10.3390/jcm9030644.PMID: 32121121
Tort F, Ugarteburu O, Texidó L, Gea-Sorlí S, García-Villoria J, Ferrer-Cortès X, Arias Á, Matalonga L, Gort L, Ferrer I, Guitart-Mampel M, Garrabou G, Vaz FM, Pristoupilova A, Rodríguez MIE, Beltran S, Cardellach F, Wanders RJ, Fillat C, García-Silva MT, Ribes A.Hum Mutat. 2019 Oct;40(10):1700-1712. doi: 10.1002/humu.23779. Epub 2019 May 17.PMID: 31058414
FLAD1, encoding FAD synthase, is mutated in a patient with myopathy, scoliosis and cataracts.
García-Villoria J, De Azua B, Tort F, Mosegaard S, Ugarteburu O, Texidó L, Morales-Romero B, Olsen RKJ, Ribes A.Clin Genet. 2018 Dec;94(6):592-593. doi: 10.1111/cge.13452.PMID: 30427553
Lysine Restriction and Pyridoxal Phosphate Administration in a NADK2 Patient.
Tort F, Ugarteburu O, Torres MA, García-Villoria J, Girós M, Ruiz A, Ribes A.Pediatrics. 2016 Nov;138(5):e20154534. doi: 10.1542/peds.2015-4534. Epub 2016 Oct 18.PMID: 27940755
Mutations in TRAPPC11 are associated with a congenital disorder of glycosylation.
Matalonga L, Bravo M, Serra-Peinado C, García-Pelegrí E, Ugarteburu O, Vidal S, Llambrich M, Quintana E, Fuster-Jorge P, Gonzalez-Bravo MN, Beltran S, Dopazo J, Garcia-Garcia F, Foulquier F, Matthijs G, Mills P, Ribes A, Egea G, Briones P, Tort F, Girós M.Hum Mutat. 2017 Feb;38(2):148-151. doi: 10.1002/humu.23145. Epub 2016 Nov 26.PMID: 27862579
Differential diagnosis of lipoic acid synthesis defects.
Tort F, Ferrer-Cortes X, Ribes A.J Inherit Metab Dis. 2016 Nov;39(6):781-793. doi: 10.1007/s10545-016-9975-4. Epub 2016 Sep 1.PMID: 27586888 Review.
Ferrer-Cortès X, Narbona J, Bujan N, Matalonga L, Del Toro M, Arranz JA, Riudor E, Garcia-Cazorla A, Jou C, O'Callaghan M, Pineda M, Montero R, Arias A, García-Villoria J, Alston CL, Taylor RW, Briones P, Ribes A, Tort F.Mitochondrion. 2016 Jan;26:72-80. doi: 10.1016/j.mito.2015.12.004. Epub 2015 Dec 11.PMID: 26688339
Free-thiamine is a potential biomarker of thiamine transporter-2 deficiency: a treatable cause of Leigh syndrome
Dario Ortigoza-Escobar, Juan Molero-Luis, Marta Arias, Angela Oyarzabal, Alfonso Darin, Niklas Serrano, Mercedes Garcia-Cazorla, Angels Tondo, Mireia Hernandez, Maria Garcia-Villoria, Judit Casado, Mercedes Gort, Laura Mayr, Johannes A. Rodriguez-Pombo, Pilar Ribes, Antonia Artuch, Rafael Perez-Duenas, Belen.BRAIN; A JOURNAL OF NEUROLOGY 2016; 139(1):31-38.
Matalonga L, Arias Á, Tort F, Ferrer-Cortés X, Garcia-Villoria J, Coll MJ, Gort L, Ribes A.Neurotherapeutics. 2015 Oct;12(4):874-86. doi: 10.1007/s13311-015-0368-4.PMID: 26169295
Tort F, Ferrer-Cortès X, Thió M, Navarro-Sastre A, Matalonga L, Quintana E, Bujan N, Arias A, García-Villoria J, Acquaviva C, Vianey-Saban C, Artuch R, García-Cazorla À, Briones P, Ribes A.Hum Mol Genet. 2014 Apr 1;23(7):1907-15. doi: 10.1093/hmg/ddt585. Epub 2013 Nov 20.PMID: 24256811
Pajares S, Arias A, García-Villoria J, Macías-Vidal J, Ros E, de las Heras J, Girós M, Coll MJ, Ribes A.J Lipid Res. 2015 Oct;56(10):1926-35. doi: 10.1194/jlr.M060343. Epub 2015 Aug 3.PMID: 26239048
Lipoic acid biosynthesis defects.
Mayr JA, Feichtinger RG, Tort F, Ribes A, Sperl W.J Inherit Metab Dis. 2014 Jul;37(4):553-63. doi: 10.1007/s10545-014-9705-8. Epub 2014 Apr 29.PMID: 24777537 Review.
Exome sequencing identifies a new mutation in SERAC1 in a patient with 3-methylglutaconic aciduria.
Tort F, García-Silva MT, Ferrer-Cortès X, Navarro-Sastre A, Garcia-Villoria J, Coll MJ, Vidal E, Jiménez-Almazán J, Dopazo J, Briones P, Elpeleg O, Ribes A.Mol Genet Metab. 2013 Sep-Oct;110(1-2):73-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.04.021. Epub 2013 May 3.PMID: 23707711
Principales prestaciones utilizadas
Genes acidurias 3-metilglutacónicas
Genes beta-oxidación mitocondrial I
Genes beta-oxidación mitocondrial II-deficiencia múltiple de deshidrogenasas
Genes biosínteis de CoQ10
Genes glicosilación de proteinas - CDG I
Genes glicosilación de proteinas - CDG II
Genes piruvato deshidrogenasa (PDH) y relacionados
Coenzima Q10, fibroblastos
Oxidación de palmitato deuterado (Deficiencias de la beta-oxidacion mitocondrial), fibroblastos
Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (E. Mitocondriales), musculo
Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (E. Mitocondriales), fibroblastos
Oxidación de sustratos energéticos, piruvato y glutamato (E. mitocondriales), fibroblastos
Oxidación de sustratos energéticos, piruvato y glutamato (E. Mitocondriales), musculo fresco
Piruvato deshidrogenasa (Deficiencia de PDH), fibroblastos
Acidos organicos
Isoformas de sialotransferrina (Defectos de la glicosilacion), suero
Patentes
Bicalutamide analogs or (S)-Bicalutamide as exocytosis activating compounds for use in the treatment of lysosomal diseases or glycogenosis.
Patent EPA13382541.4 – EP14815747.2 - Compuestos activadores de la exocitosis – BCN Peptides, S.A. Fecha registro: 23/12/2013. Fecha concesión: 19/12/2014. Nº solicitud PCT/EP2014/078745
Inventors (in signing order): Josep Farrera-Sinfreu (BCN PEPTIDES, S.A.), Leslie Matalonga Borrel (FCRB), Laura Gort Mas (FCRB), Roberto Pascual Martínez (UMH), Antonio Ferrer Montiel (UMH), Antonia Ribes Rubió (FCRB), Berta Ponsati Obiols (BCN PEPTIDES, S.A.)
Breve descripción: Hemos demostrado que la Bicalutamide tiene capacidad de inducir la exocitosis lisosomal y la autofagia in vitro. Este producto podría ser un posible tratamiento para las enfermedades de acúmulo (lisosomales y glucogenosis) en las que la causa de patología reside en la acumulación intracelular de productos sin degradar. Si se potencia la exocitosis y la autofagia, se promueve el vaciado de estos productos y en consecuencia se podría mejorar el pronóstico de la enfermedad.
Otras líneas estratégicas de investigación
Determinadas enfermedades hematológicas, como son las leucemias y linfomas, son enfermedades graves que pueden aparecer en todas las edades y cuya prevalencia aumenta con la edad.
Las neoplasias humanas y las enfermedades inflamatorias tienen unos mecanismos genéticos y moleculares implicados en su desarrollo y progresión que se pueden conocer mediante técnicas moleculares y digitales aplicadas a los tejidos.
El grupo trabaja para entender los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y la progresión de las neoplasias linfoides
Datos recientes indican que la mitad de los individuos con enfermedades genéticas hereditarias permanecen sin diagnóstico.
Los genes (base del funcionamiento de los organismos vivos) también definen el sistema inmunitario y, por tanto, también la mayoría de enfermedades humanas.
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Los tratamientos frente a patógenos como el VIH, virus de las hepatitis, virus de la gripe o citomegalovirus pueden verse afectados por el desarrollo de mutaciones virales que confieren resistencia a un determinado fármaco o grupo de fármacos.
Actualmente, la supervivencia de los pacientes trasplantados de hígado a los cinco años es de entre un 70%-80%. Una esperanza que, en gran medida, está condicionada por los efectos del envejecimiento y del tratamiento inmunosupresor.
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